开启迷失岛2的二周目需要先完成一周目的全部主线任务，包括四大岛的所有任务以及最终的大魔王挑战。玩家必须达到100级并收集所有神秘宝箱和隐藏秘宝才能满足二周目开启的最低要求。完成这些条件后，在主菜单中选中新游戏+选项即可进入二周目。需二周目会重置游戏中的所有内容，但会保留角色等级、技能点和资源，同时提升怪物等级和挑战难度。
二周目与一周目的主要区别在于新增了更多解谜元素和隐藏内容。进入二周目后，玩家会在初始场景发现桥上多了一个可拾取的三角形符文，这是二周目的第一个新增道具。灯塔二楼的墙面提示会更换为密室开门方法，工厂区域左下角会增加一个需要红色圆块激活的机关装置。神庙二楼会出现一扇需要六块三角形符文才能开启的密室门，这些新增内容需要玩家在探索过程中逐步解锁。
二周目的核心解谜流程围绕几个关键道具展开。玩家需要在金字塔门口左侧获取奇怪的红色圆块，将其放入工厂新增的机关装置后，会显示一圈眼睛图案。这个谜题的答案藏在神庙密室的壁画上，壁画显示中间眼睛和第3、5、7、8只眼睛是睁开的状态。解开机关后可获得铁锥道具，将其带回神庙密室放入指定位置，会出现一个NPC告知金字塔密室的密码线索。
完成二周目的最终步骤需要破解多个连环谜题。在金字塔门口的墙壁裂缝处可以查看游戏制作名单，其中隐藏着与神庙密室密码相关的图案线索。将这些图案与神秘雕像处的标记对照，可以得出49180375的密码组合。将铁锥放置在密室光柱中并输入正确密码后，返回金字塔一层密室调整四根铁棒的长度为4325，即可触发真正的结局动画，完整揭示游戏背后的故事真相。
二周目通关后玩家仍可继续探索，部分隐藏成就需要完成特定操作才能解锁。漂流瓶中的数字可能成为神庙密室的另一个解谜答案，灯塔二层的红色箱子内藏有可寄出的船票，这些细节设计增加了游戏的重玩价值。整个二周目流程在保留一周目基础玩法的前提下，通过新增道具、机关和谜题，为玩家提供了更深入的游戏体验和剧情解读空间。
